Pada masa yang sama, serangan Uthmaniyyah ke atas Itali bermula pada Julai 1480. 20,000 tentera Uthmaniyyah di bawah pimpinan Gedik Ahmed Pasha berlepas menuju ke Kerajaan Naples sebelum mendarat berhampiran Otranto. Tentera garison pada awalnya menjangkakan ia hanyalah satu serbuan kecil. Kelihatan ramai tentera Uthmaniyyah telah mendarat di kawasan pesisir pantai, tentera pertahanan kota kemudiannya diasak dan dipaksa untuk berundur ke dalam kota Otranto. Komander Uthmaniyyah telah mengirim seorang ke dalam kota untuk menyerah kalah dan memeluk agama Islam. Penduduk kota dan tentera pertahanan yang memiliki kekuatan seramai 2,000 orang telah menolak permintaan tersebut dan mereka telah menghantar utusan untuk meminta bantuan.

Sementara itu, meriam Uthmaniyyah telah mendarat dari kapal. Pada 29 Julai, tentera Uthmaniyyah telah mengepung kota Otranto dan meriam-meriam telah digunakan melepaskan tembakan mengebom tembok dan kubu pertahanan kota. Oleh kerana tentera garison yang begitu kecil untuk mempertahankan kubu pertahanan yang luas, mereka telah berundur ke benteng yang lebih kecil di dalam kota. Tentera Uthmaniyyah dengan pantasnya mengambil alih dan membakar kota tersebut. Meriam Uthmaniyyah seterusnya dibawa untuk mengebom benteng yang terdapat di dalam kota. Pengepungan berlangsung selama 15 hari. Pada 11 Ogos, artileri Uthmaniyyah berjaya meruntuhkan benteng kota dari arah timur laut sekali gus memberikan laluan kepada tentera Uthmaniyyah untuk memasuki kota melalui benteng yang telah runtuh.

Kira-kira 10,000 orang telah dibunuh beramai-ramai dan ribuan telah dijadikan sebagai hamba. Menurut sumber-sumber, 800 orang telah dibiarkan hidup dan Uthmaniyyah cuba memaksa mereka untuk memeluk agama Islam tetapi telah ditolak. Mereka kemudiannya telah dipancung. 800 orang tersebut telah menjadi martir dan kematian mereka telah dijadikan sebagai panji perpaduan tentera-tentera Kristian.